早在1990年代科學家已經知道葡萄柚裡面有某些東西會抑制腸璧中的一些重要的酵素酶特別是“細胞色素P450 (cytochrome P450) 系統中的CYP3A4”。 這個酵素酶會分解許多藥品及化學成份, 當葡萄柚的成份抑制這個酵素酶的分泌時, 藥品的劑量在血液中的濃度就會增加而可能變成有毒. 當初就是在研究鈣離子管道阻斷劑(CALCIUM CHANNEL BLOCKER) 的藥叫做 Felodipine(Plendil)時發現葡萄柚與藥品的交互作用. 當與葡萄柚汁一同服用時某些研究員血中Plendil 的含量可升高到3-5倍正常的含量, 如此就已經造成年青矯健的研究者頭昏眼花,暈炫和臉潮紅, 更不用說某些有心臟問題的老人則引發心臟病. 最危險的是有些‘治療指數’(therapeutic index) {1} 相當低的藥, 血液中藥的濃度稍微增加一點即可造成治療成功或是中毒的差別. 細胞色素P450酵素酶CYP3A4存在於人體腸道中的黏膜層, 肝臟與身體上許多的細胞組織, 通常葡萄柚會抑制腸道中的CYP3A4酵素酶, 肝臟和身體其他部分的CYP3A4酵素酶則比較不受影響, 注射到循環系統的藥劑也不受影響. 但是大量食用葡萄柚或柚汁則已經曉得也會抑制肝臟中的CYP3A4 [5].
近年來科學家已經知道葡萄柚含有高量的naringin, bergamottin 和dihydroxybergamottin成份, 其中naringin是類黃酮(flavonoids), 葡萄柚的苦味就是它. 在過去曾經認為類黃酮是CYP 3A4酵素酶主要的抑制劑, 但是根據最近的研究顯示它的抑制作用大約只佔10%[5], 另外兩種天然”麩精環甜香素”(furanocoumarins)類的bergamottin 和dihydroxybergamottin 成份才是主要的抑制劑, 關於這方面的突破本文稍後會再詳述. 也有學者認為抑制作用是由類黃酮和麩精環甜香素共同造成的 [1]. 葡萄柚還可能抑制腸道中的P醣蛋白(P-glycoprotein) {2}與”有機陰離子傳輸縮氨酸”(organic anion transporting peptide-OATP) {3}, 因而增加或減少許多藥物的生體餘效度(bioavailability) {4}.
很多人已經曉得葡萄柚不能與某些藥物一同服用. 雖然並不是所有的藥物都會與葡萄柚有交互作用, 但是隨著醫學研究的進步, 這個交互作用的名單隨時都在增加. 目前大部分的藥品都還未作過對一般食品或是針對葡萄柚交互作用的研究, 因此許多的交互作用仍尚待發覺. 除此之外每個人CYP3A4酵素酶的分泌量不同, 因此對交互作用的敏感性也不同, 老人和CYP3A4酵素酶分泌量多的人比較受影響, 紅酒顯然對他們也會產生和葡萄柚類似的問題。 因為很難去衡量每個人CYP3A4分泌量的多寡, 所以假如您有服用藥物的話, 比較保險的方法是不要吃葡萄柚或喝葡萄柚汁. 其他還有幾種水果也會造成類似的問題, 本文在稍後會詳述.
<那些藥受影響 ?>
任何由CYP3A4酵素酶在腸道進行首道代謝(first pass metabolism) {5} 或是與P醣蛋白或有機陰離子傳輸縮氨酸起交互作用的藥都會受葡萄柚的影響. 以下這個名單並不完全因為隨時都在增加, 在此僅列舉具代表性的種類, 需要增加時將來再作修訂.
· 降膽固醇Statins: atorvastatin(Lipitor), lovastatin(Mevacor), simvastatin(Zocor)
· 降血壓(鈣離子管道阻斷劑) Dihydropyridines: Amlodipine(Norvasc), diltiazem(Cardizem), felodipine(Plendil), isradipine(DynaCirc, Prescal), nicardipine(Cardene), nifedipine(Procardia, Adalat), nimodipine(Nimotop), nisoldipine(Sular), nitrendipine(Bayotensin).
· 降血壓, 抗心律不整(鈣離子管道阻斷劑): Verapamil(Calan, Bosoptin, Covera-HS, lsoptin, Verelan)
· 抗心律不整: Quinidine(Cardioquin, Quinaglute, Quinidex, Quinora), Amiodarone(Cordarone, Pacerone), Disopyramine(Norpace), Disopyramide(Norpace), Propafenone(Rhythmol)
· 降血壓: Losartan(Cozaar)
· 治心臟衰竭(非選擇性貝它交感神經阻斷劑): Carvedilol(Coreg, Dilatrend, Eucardic)
· 降血壓(貝它交感神經阻斷劑)Beta blocker: Celiprolol(Cardem, Celectol, Celipres, Celipro, Celol, Cordiax, Dilanorm, Selectol)
· 器官移植: Cyclosporine(Neoral, Sandimmune), Sirolimus(Rapamune), Tacrolimus(Prograf).
· 雌激素: Estradiol(Estinyl, Estrace)
· 避孕藥: 各種牌子, ethinylestradiol
· 降血糖Repaglinide(Prandin, NovoNorm, GlucoNorm)
· 抗癲癇, 精神穩定藥: Carbamazepine(Tegretol)
· 老年癡呆症: donepezil(Aricept)
· 乳癌: tamoxifen(Nolvadex)
· 攝護腺: tamsulosin(Flomax)
· 抗偏頭痛劑: Ergotamine(Cafergot, Ergomar), nimodipine(Nimotop)
· 男性不舉藥劑: Sildenafil(威而剛Viagra), tadalafil(Cialis), vardenafil(Levitra)
· 抗憂鬱: Fluvoxamine(Faverin, Luvox, Fevarin, Dumyrox), nefazodone(Serzone), trazodone(Desyrel, Mesyrel).
· 抗憂鬱, 選擇性血清素再回收抑制劑SSRI: Sertraline(Zoloft, Lustral)
· 苯環類抗焦慮劑benzodiazepines: Alprazolam(Xanax), Diazepam(Valium), Midazolam(Dormicum, Versed, Hypnovel), Triazolam(Halcion)
· 催眠,抗焦慮: Buspirone(Buspar), Zaleplon(Sonata)
· 抗精神病藥 Antipsychotic: clomipramine(Anafranil)
· 精神分裂症: quetiapine(Seroquel)
· 消炎, 治風濕(糖質類固醇): Methylprednisolone(Medrol)
· 抗過敏(抗組織胺): Ebastine(Kestine, Evastin, Ebastel, Aleva), terfenadine(Seldane), fexofenadine(Allegra), astemizole(Hismanal), loratadine(Claritin), cetirizine(Zyrtec-D, Virlix-D), rupatadine(Ralif)
· 氣喘病: montelukast(Singulair), Budesonide(Entocort EC).
· 止痛藥Methadone(Dolophine, Amidone, Methadose, Physeptone, Heptadon), LAAM
· 治瘧疾: halofantrine
· 咖啡因
· 愛滋病HIV/AIDS: Nelfinavir(Viracept), Ritonavir(Norvir), Saquinavir(Fortovase, Invirase)
· 抗生素: erythromycin, azithromycin, clarithromycin
· 抗黴菌: Itraconazole(Sporanox)
· 胃酸逆流, 腸胃: Cisapride(Prepulsid, propulsid)
· 止咳藥: Dextromethorphan
· 驅寄生蟲藥: Praziquantel(Biltricide), Albendazole(Albenza)
<抑制的時效有多久 ?>
根據Takanaga 和其他研究學者針對健康者所作的實驗顯示葡萄柚產生的作用可長達3天, 對不健康的人影響可能更久 [3]. 對於經常服藥的人來說完全避免食用葡萄柚與其他類似的水果和果汁是最上策.
<還有那些水果會產生類似的抑制作用 ?>
柚子, 文旦柚(buntan), 楊桃(star fruit), 石榴(pomegranate), 中美洲木瓜(common papaw), 歇維野酸橙(Seville Orange), 晚白柚(banpeiyu pummelo), 八朔橙(hassaku orange), 夏橙(natsudaidai), 金桔 (kinkan, Kumquat), 青檸檬( Lime), 柚子與白葡萄柚混種sweetie(oro blanco). [5]
經過15年後, 葡萄柚和藥物的交互作用之謎終於揭曉, 主要的始作俑者是在葡萄柚裡兩種含量很高的麩精環甜香素(furanocoumarins): bergamottin 和dihydroxybergamottin. 西元2006年北卡洛萊那州立大學醫學院(University of North Carolina)研究學者Paul B Watkins想辦法將各種類型的麩精環甜香素從葡萄柚汁裡拿掉, 作出改造的葡萄柚汁. 在實驗時他們讓健康的參加者分成三組各自以葡萄柚原汁, 柳丁汁或改造的葡萄柚汁服下10毫克的降血壓藥felodipine, 眾人已皆知felodipine會與葡萄柚起交互作用. 24小時後抽血測量他們血中felodipine的濃度. 結果喝下改造葡萄柚汁的人血中felodipine的濃度跟喝柳丁汁的人相同, 只有喝葡萄柚原汁的人血中felodipine的濃度升高.
發現麩精環甜香素對藥物的影響可以幫助科學家找到藥物跟其他食物的交互作用, 未來也可能將Watkins所使用的方法應用在商業上製造不含麩精環甜香素的葡萄柚汁. 而且這些化學成份將來也許可以用來加強藥效 [7].
{ 註解 }
1. 治療指數 (therapeutic index) 是藥物治療效果與其毒性的相比數, 在數值上它是中毒劑量除以藥效劑量所得到的比率. 通常這個指數普遍的用法是拿能造成50%人口致死的劑量(LD50) 除以對50%人口有最起碼療效的劑量(ED50). (治療指數 = LD50 / ED50). 該指數越大，代表須要越少的劑量就會有療效, 也較無毒性. 指數很小通常稱為”狹小指數”(narrow therapeutic index), 意即劑量上很小的差別就可能引發嚴重的毒性. 一般來說狹小指數的藥其用藥量必須按照”藥物治療監控” (therapeutic drug monitoring)規章, 針對病人服藥後血中的藥劑濃度或毒素而作出調整以免因為過量而造成中毒或破壞組織或是因為缺量而導致排斥或是缺乏療效.
歸類在狹小指數的藥包括:
· 情緒控制劑, 尤其是鋰鹽 (lithium citrate)
· 抗癲癇, 精神穩定藥品 (Antiepileptics), 例如phenytoin, Depakene
· 抗精神病藥品 (Antipsychotics), Pimozide, clozapine
· 單胺氧化劑抑制藥(Monoamine oxidase inhibitors)
· 胺基類抗生素 (Aminoglycoside Antibiotics), 例如gentamicin
· 抗凝血劑warfarin
· 口服治低血糖藥
· 胰島素
· 心臟病藥毛地黃素(digoxin)
· 鴉片類麻醉藥與治癌症的藥.
2. P醣蛋白(P-glycoprotein) 大量存在於腸黏膜中, 是藥物的運送者, 會抑制藥物的吸收和促進藥物的排泄. 最近針對毛地黃素(digoxin)的研究顯示葡萄柚對P醣蛋白的抑制程度比較弱 [5].
3. 有機陰離子傳輸縮氨酸 (organic anion transporting peptide-OATP), 分怖於腦, 肝臟和腎臟的細胞組織中, 主司調節不依賴鈉(sodium-independent)跨細胞膜間多種親水與恐水(amphipathic)有機物質的傳送 [7]. 最近針對抗過敏藥fexofenadine(Allegra)的研究顯示葡萄柚汁, 柳丁汁, 蘋果汁, 葡萄汁都會影響有機陰離子傳輸縮氨酸對藥物的傳送程度 [5].
4. 生體餘效度(bioavailability) 是藥學上用來衡量有多少餘留的藥劑可進到身體循環系統而在被需要的部位上利用到.當藥劑用靜脈注射時生體餘效度可被定義為100%, 但是使用其他施藥方法例如口服時生體餘效度就會因為首道代謝 {5}和不完全吸收而減少. 這個比率(%)是藥品在”藥物動力”(pharmacokinetic) 性質上一個非常重要的工具, 因為在計算有效劑量時都必需考慮到生體餘效度.
5. 首道代謝 (first pass metabolism)是藥物吃進消化系統後被代謝的現象, 藥物的濃度在到達循環系統之前已被大量削減而影響藥物的療效. 人體有四個主要的酵素酶系統是首道代謝的運作者: 腸內腔酵素酶, 腸璧酵素酶, 細菌酵素酶與肝臟酵素酶. 避開首道代謝的施藥方法有靜脈注射, 肌肉注射與舌下腺吸收,因為這些方法可以讓藥物直接被循環系統吸收.
[ 參考資料 ]
1. J Bartra et al. (2006). Interactions of the H1 antihistamine. J Investig Allergol Clin Immunol 2006, Vol.16, Supplement 1:29-36, p-5
2. Graedon’s Guide to Grapefruit Interactions. www.peoplespharmacy.com
3. William A. Kehoe et al. Potential Drug Interactions with Grapefruit. Yaffe & Ruden Medical Associates.
4. Jessica R. Oesterheld, M.D. (2004). Grapefruit Juice and Drug Interactions. www.mhc.com/Cytochromes/GFJ.HTML
5. Dean Elbe, B.Sc.(Pharm),BCPP. (2005). Mechanism of Grapefruit Drug Interactions.
6. List of drugs affected by grapefruit. www.wikipedia.com
7. Bo Gao et al. (2000). Organic Anion-Transporting Polypeptides Mediate Transport of Opioid Peptides across Blood-Brain Barrier. Dept. of Medicine, University of Zurich, Switzerland.
8. Culprit in grapefruit juice drug interaction identified.(2006). NIH Research Matters. National Institutes of Health, U.S.Department of Health and Human Service.
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