維他命D缺乏與睡眠障礙的關係

阮英杰編譯   2016/09/02

美國東德州醫學中心的神經疾病學及精神病學醫師Stasha Gominak和北卡羅來納州立大學的Stumpf教授在醫學假設理論期刊上的一篇論文談到一些臨床試驗發現了維生素D可以改善睡眠和睡眠障礙。針對專司調節睡覺/清醒的腦部區塊和維生素D在間腦及一些腦幹細胞核的受體目標神經元所做的比對，顯示了維生素D對於睡眠有直接的中心作用，他們因此假設維生素D對於腦幹細胞在睡眠的控制上扮演著重要的角色，因而維生素D的普遍缺乏是造成現在睡眠障礙普遍盛行的主因。

    人類維生素D的取得主要是靠曬太陽，透過B波段的紫外線在皮膚中將膽固醇合成為維生素D3，然而天然食物中僅有深海魚肝油和少數幾種海洋魚類含有較高的D3 [3]。在工業革命以後，尤其是近代的電腦、電子器材的進化、與網路發達之後人類更是大多數的時間都生活在室內，再加上冷氣和遮陽物的使用[2]，以及在膳食中無法取得適量的補充，使得維生素D缺乏成為一種已開發國家的流行病。 目前維生素D已被廣泛的認為是一種類固醇荷爾蒙而非維生素[4]，它是將我們的新陳代謝、消化系統、心血管、免疫、內分泌、和生殖系統與太陽及食物連繫在一起的荷爾蒙環結[5]。在過去數十年，因為睡眠障礙(失常)的普遍和研究，我們越加了解睡眠障礙對於心血管疾病、中風、糖尿病、慢性疼痛、和憂鬱症在發病上所扮演的角色。

臨床試驗顯示維生素D可能關乎睡眠

根據Gominak等人，睡眠的臨床研究者觀察到每天罹患頭痛的病人有以下其中一種睡眠障礙: 阻礙性睡眠呼吸中斷症、快速動眼階段相關的呼吸中斷症、缺乏或減少快速動眼階段或慢波睡眠階段，或失眠。一項無對照組的試驗使用了持續氣道正壓通氣(CPAP)器材治療罹患頭痛和阻礙性睡眠呼吸中斷症的病人，結果極為成功。在2009年秋天其中有2位受試者宣稱除了使用持續氣道正壓通氣器材以外在無意中補充維生素D數週，使得他們在醒來時覺得休息充足而且沒有頭痛。因為那些受試者大部分都缺乏維生素D，促使研究者去尋找維生素D和睡覺時癱瘓之間可能的關聯性。結果導致發現下視丘和腦幹有一些已知牽涉睡眠的細胞核竟然擁有高度密集的維生素D受體[6-8]。另一項歷經2年的無對照組試驗是給予有神經系統毛病兼具睡眠異常的1500名病患維生素D補充劑，觀察到血液中主要的維生素D成分"25-羥基維生素D3"(又稱25-羥基膽鈣化醇，簡稱25(OH)D3 )若維持在固定但範圍窄小的血液濃度60-80奈克/毫升(ng/ml)之間數個月，結果是不論睡眠障礙的種類，大多數病患都能產生正常的睡眠和改善其神經系統症狀，暗示不同的睡眠障礙有可能具有共同的病源[1]。

睡眠的運作是如何設計的?

如果從一個角度來分析，就是睡眠是為了某種"目的"(仍然不完全明瞭)而執行的生物工程，就有幾個觀察點可以解釋睡眠如何可能變為異常:

1. 睡覺完全出於非自願性。大部分的人每晚睡著的時候大致一樣，而且與他們周遭的人大約在同一時間睡著。

2. 正常人與他們周遭的人大約在同一時間進出同一個睡眠的階段(一個循環中有5個階段)。

3. 睡醒也是非自願性的，大部分的人大約在同一時間醒來。

    這些觀察暗示睡眠不是因為累積了某種物質而產生疲倦所造成的，而是精心規劃、鎖定時間的一個生理項目在同樣時間發生於所有的人類，而且暗示有一個中心的時鐘可以受到日出日落的季節變化所影響。以前人類的睡眠是從日落到日出，因為白天要收集食物而晚上視力不佳。現代人夏天的正常睡眠時間是晚上9-10點到早上6-7點，冬天會早睡一些。這也意味著無數睡不好的人並不曉得做錯了什麼事，而是腦部也許有不自然的事情發生。昏昏欲睡是一個預警階段，警告我們要上床睡覺了，對於有正常腦部化學作用的人不管是正在做什麼接著都會睡著。然而為何許多人無法入睡或持續睡覺? 答案是腦部必須做幾件事才能保護這段重要的時間免於受到干擾。我們會分泌制尿荷爾蒙以便在睡覺時限制尿液的生產，我們也會以荷爾蒙去限制飢餓和腸子蠕動的干擾，暗示有正常腦部化學作用的人不會有睡眠干擾。我們整晚都會以極特殊和模式化的狀態交相出現淺眠(未癱瘓)和深眠(癱瘓)的階段，每一次約1-2小時處在深眠、癱瘓的階段。在快速動眼作夢階段最活耀的時候，咽喉的肌肉有設計完美的癱瘓功能，竟然可以吞嚥口水但是不能喊叫或講話[9]。

睡眠的計時或癱瘓機制的失能可以造成睡眠障礙

為了瞭解維生素D在正常睡眠中扮演的角色，就必須澄清是否數種"睡眠障礙"之間可能互相有關聯。許多研究者將睡眠障礙分成以下不同的本質: 睡眠呼吸中斷症、週期性肢動症、失眠、夢遊、說夢話、磨牙症、作夢時表現動作、嗜睡症、猝倒症、睡眠麻痹、生理時鐘節律紊亂。但這些睡眠異常可以被歸納為兩種睡眠因素，睡眠的計時和癱瘓失能的不同面相。"計時"就是相對於一天的時辰理應處在的"睡眠狀態"，可能受到腦幹節律器細胞和一些腦幹/下視丘軸相連細胞核的聯合控制，此"計時"功能必須緊密配合控制癱瘓機制的細胞核。對該細胞核不適當的激勵可能導致危險而突發的癱瘓例如猝倒症，它必須與計時功能緊密配合，確定癱瘓僅能發生在睡著的時候。因此，睡眠障礙可被視為計時的障礙，包含失眠、生理時鐘節律紊亂、減少快速動眼階段或慢波睡眠階段，或是癱瘓的障礙。阻斷性睡眠呼吸中斷症不是由於咽頭的失能或肥胖的頸部，可以較適當的視為橋腦網狀核線路在睡覺中有間斷性的失能，延髓肌經歷短暫癱瘓而導致阻塞[1]。睡眠中不適當的夢話、咀嚼或週期性肢動症可以用相同的想像來看，但是不同之處在於肌肉不夠癱瘓。由於在同一研究中有許多病人同時患有阻斷性呼吸中斷症和週期性肢動症，我們可以想像這兩種障礙是一個不穩定的癱瘓開關造成短暫穿插著"過於癱瘓"和"不夠癱瘓"的結果[9]。

負責掌控睡覺/清醒的腦部區域

大多數研究者認為控制睡覺/清醒兩種相反狀態的神經系統主要侷限在腦幹、下視丘和丘腦。一些研究者用電子工程的正反器開關(flip-flop switch)的觀念來描述腦部的睡眠/清醒開關，電子用的正反器經過特意的精密製造保證甲和乙狀態不會同時存在。為了達到正常的睡眠總是需要去刺激腦幹的一部分同時有效的去壓抑另一部分。腦幹網狀結構的提神啟動，也包含藍斑核locus ceruleus和中縫核(要產生睡意必須停止其作用)負責保持前腦的清醒。整個下視丘都是不可缺的，因為刺激下視丘後葉會誘發清醒，刺激下視丘前葉和緊鄰的前腦基底則造成睡著。橋腦網狀核nucleus reticularis pontis的頭端及尾端被認為是控制睡覺時的癱瘓機制，因為對於貓的實驗若將此區域損毀使得其快速動眼睡眠階段仍然照常進行但缺少了正常的癱瘓。

    中央生理時鐘將外在世界的白晝黑夜狀態聯繫到身體的內在環境，被認為是從上視神經交叉核Suprachiasmatic nuclei開始，它透過視神經從視網膜接收直接的輸入。大鼠的視網膜神經節細胞(主要是處理視網膜細胞傳來的神經訊息)的直接投射可以在下視丘前葉的腦室週邊區域、上視神經交叉核的外部及背側追蹤到。樹鼩的內分泌-內臟的視覺通路不僅直接從視網膜投射到上視神經交叉核，也投射到下視丘前葉，前背側丘腦核，和延髓的腹側丘腦核。因此這個涉及清醒/睡覺循環的類固醇荷爾蒙系統可以被想像成一個精細複雜的回饋綜合體，以下視丘接受來自內外環境的信號並將此訊息結合到內側基底間腦[10-12]。因此，腦室週邊和腦幹的維生素D目標區塊與視網膜的光線信號投射、生理時鐘機制、和清醒/睡覺的循環產生了緊密的關聯。

睡眠可能掌控在維生素D的目標神經元

使用放射標記的活性維生素D3(1,25(OH)₂ vitaminD3)及靈敏的受體顯微放射自動顯影法已經發現了幾種動物的腦部和脊椎骨的一些特殊部位具有維生素D的目標神經元(那些會聚集維生素D的細胞核)[6-8]。此發現是觀察到下視丘的前後部、黑質、中腦中央灰質、中縫核、橋腦網狀核(nucleus reticularis pontis)的頭端及尾端都有維生素D受體的存在，而這些區域被認為對睡眠的啟動和維持具有一定的作用。下視丘和其相關的投射以及橋腦網狀核似乎負責協調睡覺/清醒的狀態以及在睡著時使延髓與軀體的肌肉組織癱瘓。腦幹的節律器細胞似乎在睡眠的計時上扮演著重要的角色。維生素D在這些腦部區域的作用也許可以對正常人的睡眠在季節上的變化提出解釋，也可以對當前流行的睡眠障礙提出一個有辦法治療的病因論[1]。

結論

數十年來維生素D的作用一直被認為侷限在骨質和鈣質的代謝上，此信條阻礙了進步和認識維生素D的完整效用。一旦瞭解了此荷爾蒙完整的作用，這個將我們與太陽連繫在一起的荷爾蒙也會影響睡眠和許多生理時鐘的作用就顯得合乎邏輯了。

    維生素D在清醒/睡覺循環上的角色應該以類固醇荷爾蒙解剖結構模式這種較大的前後背景來看待。所有的物種包括魚類，類固醇荷爾蒙控制著一個內分泌-自律的調節系統，從頸脊髓開始，延伸到延髓、橋腦和中腦核一直到下視丘-前視-隔區。這個整合的自律-內分泌系統已知可協調呼吸、心血管、生殖、代謝和消化功能，顯然睡眠也是此協調系統的一部分。維生素D在系統進化上可能是最古老的類固醇荷爾蒙之一，是此系統的核心，連結太陽與食物的存在與否，讓所有遷離赤道的動物按照緯度和季節調節牠們的活動、新陳代謝、睡眠和生殖。維生素D和其他種類固醇荷爾蒙一樣，遵循著異構系統多次激活的概念，其受體可在許多器官的選擇性細胞群裡找到，尤其是腦部的腦下垂體、下視丘和腦幹。這些受體廣泛分佈在整個消化道，從牙齒到胃腺，消化道的内分泌细胞到胰島細胞。維生素D在生殖功能的證據是睪丸、攝護腺、附睾、乳腺、卵巢、輸卵管皆可發現其受體。令人震驚的是每天20,000國際單位的劑量可促進正常的睡眠而不需要鎮定劑，有嚴重睡眠干擾而且"25-羥基維生素D3"血液濃度低下的病患在第一天給藥後效果就已經明顯。

    讓病患保持D3的血液濃度在60-80奈克/毫升(ng/ml)之間數個月也觀察到他們的睡眠恢復了正常。然而觀察中的一個大意外是D3的血液濃度若是低於50或大於80，睡眠的困難性就回來了，暗示睡眠所需的維生素D3劑量之"正常範圍"比骨骼健康所需的要來得狹窄。此外，廣泛被推薦為可用來治療骨質疏鬆症的維生素D2反而使得多數病患無法正常睡眠，暗示D2可能在結構上太接近以致於在某些區塊被用作部分促效劑，而在其他部分則變成拮抗劑。

    已知睡眠障礙會增加高血壓、肥胖、糖尿病、心臟病、中風、憂鬱症、慢性疼痛的事故和嚴重性，臨床和解剖上觀察到睡眠和維生素D的關聯不僅提出了新的治療睡眠障礙的可能性，也暗示需要小心調查維生素D的血液濃度水準而不是攝取劑量，以及需要更多的臨床試驗，以便找出更簡單和不昂貴的方式來防止或改善人群的睡眠和健康狀況。

參考資料:

1. Gominak SC, Stumpf WE. The world epidemic of sleep disorders is linked to vitamin D deficiency. Med Hypotheses (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2012.03.031

2. Whiting SJ, Green TJ, Calvo MS. Vitamin D intakes in North America and Asia Pacific are not sufficient to prevent vitamin D insufficiency. J Steroid Biochem Mol Biol 2007;103:626–30.

3. 阮英杰。維他命D簡易透析，2015/01/28。Clear Post - 透示，

http://clearpost.blogspot.tw/2015/01/d-d-vitamin-d-d-dna-seco-steroids-d2.html

4. Sutton ALM, Macdonald PN. Vitamin D: more than a‘Bone-a Fide’hormone.Mol Endocrinol 2003;17:777–91.

5. Stumpf WE. Vitamin D-soltriol. The heliogenic steroid hormone:

somatotrophic activator and modulator. Histochemistry 1988;89:209–19.

6. Stumpf WE, O’Brien LP. 1,25 (OH)2 vitamin D3 sites of action in the brain. An autoradiographic study. Histochemistry 1987;87:383–406.

7. Stumpf WE, Bidmon HJ, Li L, et al. Nuclear receptor sites for vitamin D-soltriol in midbrain and hindbrain of siberian hamster (Phodopus sungorus) assessed by autoradiography. Histochemistry 1992;98:155–64.

8. Musiol IM, Stumpf WE, Bidmon H-J, Heiss C, Mayerhofer A, Bartke A. Vitamin D-soltriol nuclear binding to neurons of the septal, substriatal, and amygdaloid area in the siberian hamster (Phodopus sungorus) brain. Neuroscience

1992;48:841–8.

9. Rechtschaffen A, Siegel J. Sleep and Dreaming. In: Kandel and Schwartz.Principles of Neural Science, 4th ed. Mcgraw Hill; 2000. p. 936–947 [chapter 47].

10.Watts AG. The efferent projections of the suprachiasmatic nucleus: anatomic insight into the control of circadian rhythms. In: Klein DC, Moore RY, Reppert SM, editors. Suprachiasmatic nucleus. The mind’s clock. New York: Oxford

University Press; 1991. p. 77–106.

11.Conrad CD, Stumpf WE. Endocrine-optic pathways to the hypothalamus. In: Stumpf WE, Grant LD, editors. Anatomic neuroendocrinology. Kargers: Basel;

1975. p. 15–29.

12.Dibner C, Schibler U, Albrecht U. The mammalian circadian timing system: organization and coordination of central and peripheral clocks. Annu Rev Physiol 2010;72:517–49.

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